Nació en Kentucky y se crió en Florida. En un principio iba para músico, no se interesó por el cine hasta algo más tarde, cuando su esposa en aquel tiempo le presentó al actor Nicolas Cage. Fue él quien le animó a intentar ser actor.
Fue nombrado mejor actor de su generación por su actuación en Donnie Brasco.
El film de aventuras Piratas del Caribe: La maldición de la Perla Negra, fue nominado al Oscar, así como en su secuela Piratas del Caribe: El Cofre del Hombre Muerto, ; El mexicano, la tercera parte de El mariachi de Robert Rodriguez; y el thriller La ventana secreta.
The Brave, una película que coescribió junto a su hermano y también protagonizó. El film llegó a ser nominado a la Palma de Oro en Cannes.
2007 fue un año especialmente difícil en la vida del actor, que tuvo que ingresar a su hija Lily-Rose, en un hospital londinense, aquejada de una extraña enfermedad. El rodaje del musical Sweeney Todd tuvo que ajustarse a las necesidades del actor. Finalmente, Lily-Rose fue dada de alta,y Johnny pudo volver a volcarse en su trabajo.
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